چگونه سرطان ریه از سیستم ایمنی فرار می کند؟ کشف سلول هایی که به تومور در پنهان شدن کمک می کنند

سیستم ایمنی بدن یکی از مهم ترین سدهای دفاعی در برابر سرطان است و سلول های ایمنی می توانند سلول های غیرطبیعی و سرطانی را شناسایی و از بین ببرند. با این حال، تومورها همیشه منفعل نیستند و می توانند محیط اطراف خود را به گونه ای تغییر دهند که پاسخ ایمنی علیه آنها ضعیف شود.

پژوهشگران دانشگاه کلمبیا به تازگی جمعیتی از فیبروبلاست های مرتبط با سرطان را در تومورهای ریه شناسایی کرده اند که به نظر می رسد در ایجاد چنین محیطی نقش دارند. این سلول ها با تولید یک پیام رسان شیمیایی به نام CXCL9، نوع خاصی از سلول های ایمنی سرکوبگر را به اطراف تومور جذب می کنند.

نتایج این مطالعه که در مجله Nature Immunology منتشر شده، مسیر مشخصی را نشان می دهد که از طریق آن سلول های موجود در بافت اطراف تومور می توانند به سرطان در فرار از پاسخ ایمنی کمک کنند.

فیبروبلاست های مرتبط با سرطان چه هستند؟

فیبروبلاست ها به طور معمول بخشی از بافت همبند بدن هستند و در حفظ ساختار بافت، ترمیم آسیب ها و تولید اجزای ماتریکس خارج سلولی نقش دارند. اما در تومورها، برخی فیبروبلاست ها تغییر می کنند و به سلول هایی با عملکرد متفاوت تبدیل می شوند که به آنها فیبروبلاست های مرتبط با سرطان یا CAF گفته می شود.

این سلول ها فقط نقش ساختاری ندارند. برخی از زیرجمعیت های CAF می توانند روی رفتار سلول های سرطانی و سلول های ایمنی اثر بگذارند و محیط اطراف تومور را به نفع رشد سرطان تغییر دهند. پژوهش جدید دانشگاه کلمبیا نیز دقیقا روی یکی از همین زیرجمعیت های تخصصی در سرطان ریه تمرکز کرده است.

• این سلول ها با نام فیبروبلاست های تعدیل کننده ایمنی یا imCAF معرفی شده اند.
• مشخصه مهم آنها بیان بالای ژن CHL1 است.
• این جمعیت در بافت توموری ریه بسیار بیشتر از بافت غیر سرطانی اطراف تومور مشاهده شد.
• پژوهشگران دریافتند که این سلول ها از نظر عملکرد و الگوی بیان ژن با بسیاری از جمعیت های شناخته شده فیبروبلاست متفاوت هستند.

سلول های CHL1 مثبت چگونه به تومور کمک می کنند؟

نکته اصلی این پژوهش فقط شناسایی فیبروبلاست های CHL1 مثبت نبود، بلکه مشخص کردن نحوه ارتباط آنها با سیستم ایمنی بود. پژوهشگران دریافتند که این سلول ها در حاشیه تومور قرار می گیرند و با تولید CXCL9، سلول های T تنظیمی یا Treg را به این ناحیه جذب می کنند.

Treg ها در حالت عادی برای بدن ضروری هستند و از ایجاد واکنش های بیش از حد سیستم ایمنی جلوگیری می کنند. این عملکرد در بافت ریه اهمیت زیادی دارد، زیرا ریه دائما در معرض عوامل محیطی مختلف قرار دارد و بدون کنترل مناسب پاسخ ایمنی، التهاب می تواند به بافت آسیب برساند.

اما همین ویژگی در محیط تومور می تواند به نفع سرطان تمام شود.

• فیبروبلاست های CHL1 مثبت مقدار قابل توجهی CXCL9 تولید می کنند.
• CXCL9 مانند یک پیام شیمیایی، سلول های دارای گیرنده CXCR3 را جذب می کند.
• در میان این سلول ها، یک زیرجمعیت از Treg های دارای CXCR3 در اطراف تومور تجمع پیدا می کنند.
• این Treg ها ویژگی های سرکوب کننده ایمنی قوی تری دارند و می توانند فعالیت سلول های ضد تومور را محدود کنند.

نقش CXCL9 و CXCR3 در فرار سرطان از سیستم ایمنی

برای درک بهتر این یافته، باید به ارتباط میان CXCL9 و CXCR3 توجه کرد. CXCL9 یک کموکاین یا پیام رسان شیمیایی است که می تواند حرکت برخی سلول های ایمنی را هدایت کند. گیرنده اصلی آن در این پژوهش CXCR3 بود که روی گروهی از سلول های T بیان می شود.

پژوهشگران دریافتند که در تومورهای ریه، این مسیر به جای آن که صرفا یک پاسخ ایمنی معمول ایجاد کند، به تجمع Treg های سرکوبگر در مرز تومور کمک می کند. در نتیجه، محیط اطراف تومور برای فعالیت سلول های ضد سرطان نامناسب تر می شود.

• imCAF های دارای CHL1، CXCL9 تولید می کنند.
• CXCL9 سلول های دارای CXCR3 را به سمت تومور هدایت می کند.
• Treg های CXCR3 مثبت در حاشیه تومور تجمع پیدا می کنند.
• این سلول ها فعالیت سرکوبگر بیشتری نشان می دهند.
• در نتیجه، فعالیت سلول های CD8 مثبت که از مهم ترین سلول های ایمنی ضد تومور هستند، افزایش نمی یابد و کنترل تومور دشوارتر می شود.

پژوهشگران چگونه این سلول ها را شناسایی کردند؟

شناسایی این جمعیت سلولی با استفاده از روش های پیشرفته بررسی سلول ها انجام شد. یکی از روش های اصلی مورد استفاده، توالی یابی تک سلولی یا Single-cell RNA sequencing بود. این فناوری به پژوهشگران اجازه می دهد الگوی فعالیت ژن ها را در سلول های منفرد بررسی کنند.

این روش کمک کرد تا جمعیتی از فیبروبلاست ها که از نظر الگوی بیان ژن با سایر فیبروبلاست های ریه تفاوت داشتند، شناسایی شوند. سپس با استفاده از تحلیل های فضایی و تصویربرداری، مشخص شد که این سلول ها عمدتا در نزدیکی مرز تومور قرار دارند و با Treg ها هم مکان هستند.

• در مدل های موشی سرطان ریه، هزاران سلول فیبروبلاست بررسی شدند.
• یک جمعیت متمایز با بیان بالای Chl1 شناسایی شد.
• تحلیل فضایی، حضور این سلول ها را در ناحیه اطراف تومور نشان داد.
• بررسی های بیشتر نشان داد که این سلول ها با Treg های CXCR3 مثبت ارتباط نزدیکی دارند.
• این یافته ها در چند مدل موشی سرطان ریه نیز مورد بررسی قرار گرفتند.

آیا این یافته در انسان هم دیده شده است؟

یکی از مهم ترین بخش های پژوهش این است که یافته ها فقط به مدل های حیوانی محدود نمانده اند. پژوهشگران نمونه های سرطان ریه انسان را نیز بررسی کردند و فیبروبلاست های شبیه به imCAF های دارای CHL1 را در سرطان ریه غیر سلول کوچک مشاهده کردند.

در نمونه های انسانی، افزایش بیان CHL1 با کاهش شاخص های فعالیت ضد توموری سیستم ایمنی و کاهش بقای بدون پیشرفت بیماری ارتباط داشت. با این حال، این ارتباط به معنای اثبات علت و معلول در بیماران نیست و برای تبدیل این یافته به یک درمان، تحقیقات بیشتری لازم است.

• فیبروبلاست های CHL1 مثبت در نمونه های سرطان ریه انسان مشاهده شدند.
• این سلول ها در کنار Treg ها قرار داشتند.
• افزایش CHL1 با کاهش فعالیت سیتوتوکسیک ضد تومور ارتباط داشت.
• بیماران دارای بیان بالاتر CHL1، بقای بدون پیشرفت پایین تری داشتند.

نتیجه گیری

پژوهش جدید منتشر شده در Nature Immunology یک مسیر تازه برای درک فرار سرطان ریه از سیستم ایمنی معرفی کرده است. بر اساس این مطالعه، فیبروبلاست های مرتبط با سرطان دارای CHL1 می توانند با تولید CXCL9، Treg های دارای CXCR3 را به مرز تومور جذب کنند. تجمع این سلول های سرکوبگر می تواند فعالیت ایمنی ضد تومور را محدود کرده و به رشد تومور کمک کند.

اگرچه این یافته هنوز در مرحله پژوهش و پیش از تبدیل شدن به یک درمان بالینی قرار دارد، شناسایی محور CHL1، CXCL9 و CXCR3 می تواند مسیر جدیدی برای مطالعه درمان های ایمنی سرطان ریه ایجاد کند. همچنین وجود سلول های مشابه در نمونه های سرطان ریه انسان، اهمیت این مسیر را برای تحقیقات آینده بیشتر می کند.