آیا دیابت نوع ۱ یک بیماری واحد نیست؟ کشف دو مسیر ژنتیکی متفاوت در یک مطالعه جدید

دیابت نوع ۱ سال هاست به عنوان یک بیماری خود ایمنی شناخته می شود، اما یافته های جدید نشان می دهند که ممکن است همه بیماران مسیر یکسانی را برای رسیدن به این بیماری طی نکنند. یک مطالعه ژنتیکی گسترده در سال ۲۰۲۶، تفاوت های قابل توجهی میان دو گروه از مبتلایان به دیابت نوع ۱ پیدا کرده است که بر اساس الگوهای ژنتیکی HLA-DR3 و HLA-DR4 از یکدیگر تفکیک شده اند.

این پژوهش نشان می دهد تفاوت میان این دو گروه فقط در یک یا چند ژن خلاصه نمی شود، بلکه مسیرهای مرتبط با عملکرد سیستم ایمنی نیز در آنها متفاوت است. به همین دلیل، پژوهشگران احتمال می دهند دیابت نوع ۱ در واقع مجموعه ای از زیرگونه های زیستی متفاوت باشد، نه یک بیماری کاملا یکسان در همه افراد.

مطالعه جدید درباره دیابت نوع ۱ چه چیزی را نشان داد؟

پژوهشگران در این مطالعه، نخستین تحلیل گسترده ژنوم را انجام دادند که افراد مبتلا به دیابت نوع ۱ را بر اساس وضعیت HLA-DR3 و HLA-DR4 از یکدیگر جدا می کرد. برای این کار، داده های ژنتیکی ۹۰۹۱ فرد مبتلا به دیابت نوع ۱ و ۱۴۱۵۷ فرد سالم از چندین گروه مطالعاتی مورد بررسی قرار گرفت.

نتایج نشان داد که ارتباط ژنتیکی میان دو گروه فقط در حد متوسط است و الگوهای متفاوتی از عوامل ژنتیکی و ایمنی در آنها دیده می شود. این تفاوت به اندازه ای قابل توجه بود که پژوهشگران آن را با تفاوت های ژنتیکی میان بیماری هایی مانند اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی مقایسه کردند. با این حال، این یافته به معنای آن نیست که دیابت نوع ۱ رسما به دو بیماری مستقل تبدیل شده است؛ بلکه شواهدی از وجود زیرگروه های زیستی متفاوت در این بیماری ارائه می کند.

HLA-DR3 و HLA-DR4 چه ارتباطی با دیابت نوع ۱ دارند؟

برای درک اهمیت این یافته، ابتدا باید با HLA آشنا شویم. HLA بخشی از سیستم ایمنی بدن است که در شناسایی مولکول های بیگانه و تنظیم پاسخ ایمنی نقش دارد. برخی انواع HLA با افزایش احتمال ابتلا به بیماری های خود ایمنی، از جمله دیابت نوع ۱، ارتباط دارند.

در میان آنها، دو الگوی HLA-DR3-DQ2 و HLA-DR4-DQ8 از مهم ترین عوامل ژنتیکی مرتبط با خطر دیابت نوع ۱ هستند. پژوهش های قبلی نیز نشان داده اند که این دو الگو می توانند با تفاوت در نخستین اتوآنتی بادی ظاهر شده در روند بیماری ارتباط داشته باشند. برای مثال، DR4 بیشتر با اتوآنتی بادی ضد انسولین و DR3 بیشتر با اتوآنتی بادی ضد GAD ارتباط دارد.

• HLA-DR4: ارتباط بیشتر با شکل گیری زودتر اتوآنتی بادی ضد انسولین یا IAA
• HLA-DR3: ارتباط بیشتر با ظهور اتوآنتی بادی ضد GAD یا GADA
• HLA-DR3/DR4: یکی از ترکیب های ژنتیکی پرخطر برای دیابت نوع ۱

البته داشتن این الگوهای ژنتیکی به معنی ابتلای قطعی به دیابت نوع ۱ نیست و عوامل محیطی و سایر عوامل ژنتیکی نیز در شکل گیری بیماری نقش دارند.

تفاوت سیستم ایمنی در دو گروه دیابت نوع ۱

یکی از مهم ترین یافته های مطالعه جدید، تفاوت در سلول ها و مسیرهای ایمنی مرتبط با دو گروه بود. این موضوع اهمیت زیادی دارد، زیرا دیابت نوع ۱ زمانی ایجاد می شود که سیستم ایمنی به سلول های بتای پانکراس که وظیفه تولید انسولین را دارند حمله می کند.

در گروه مرتبط با HLA-DR4، پژوهشگران شواهد بیشتری از ارتباط عوامل ژنتیکی با سلول های T و مسیرهای مربوط به فعال شدن و تنظیم این سلول ها پیدا کردند. سلول های T نقش مهمی در پاسخ ایمنی و از بین رفتن سلول های بتای پانکراس دارند. در مقابل، در گروه مرتبط با HLA-DR3، غنی شدگی قابل توجهی در نواحی تنظیمی مرتبط با ماست سل ها مشاهده شد.

• DR4: ارتباط قوی تر با مسیرهای مرتبط با سلول های T، فعال سازی ایمنی و IL2
• DR3: ارتباط مشخص تر با ماست سل ها و مسیرهای مرتبط با ترشح سلولی
• هر دو گروه: همچنان با سازوکارهای خود ایمنی و تخریب سلول های بتا ارتباط دارند

ماست سل ها بیشتر به دلیل نقششان در واکنش های آلرژیک و التهاب شناخته می شوند، اما یافته جدید نشان می دهد ممکن است در برخی مسیرهای مرتبط با پیشرفت دیابت نوع ۱ نیز نقش داشته باشند. البته این موضوع هنوز به تحقیقات بیشتری نیاز دارد و نمی توان بر اساس این مطالعه گفت که ماست سل ها به تنهایی عامل ایجاد بیماری هستند.

آیا همه مبتلایان در یکی از این دو گروه قرار می گیرند؟

خیر. یکی از نکات مهم مطالعه این است که HLA-DR3 و HLA-DR4 تمام موارد دیابت نوع ۱ را توضیح نمی دهند. پژوهشگران تخمین زده اند حدود ۱۰ درصد افراد مبتلا به دیابت نوع ۱ حامل هیچ کدام از این دو هاپلوتایپ نیستند و این افراد نیز ممکن است الگوهای ژنتیکی و زیستی متفاوتی داشته باشند.

بنابراین، تصویر جدید از دیابت نوع ۱ احتمالا بسیار پیچیده تر از تقسیم ساده بیماران به دو گروه است. ممکن است در آینده، پژوهشگران چندین زیرگروه یا اندوتایپ مختلف را شناسایی کنند که هر کدام مسیر متفاوتی برای ایجاد و پیشرفت بیماری دارند.

جمع بندی

پژوهش منتشرشده در مجله Diabetologia نشان می دهد دیابت نوع ۱ از نظر ژنتیکی و ایمنی بیماری یکنواختی نیست. افراد دارای زمینه HLA-DR3 و HLA-DR4 الگوهای متفاوتی از عوامل ژنتیکی و فعالیت مسیرهای ایمنی نشان می دهند؛ به طوری که در گروه DR4 نقش مسیرهای مرتبط با سلول های T برجسته تر و در گروه DR3 ارتباط با ماست سل ها مشخص تر است.

این یافته می تواند در آینده به شناسایی زیرگروه های دقیق تر دیابت نوع ۱ و توسعه درمان های شخصی سازی شده کمک کند. با این حال، هنوز زود است که بگوییم دیابت نوع ۱ رسما «دو بیماری جداگانه» است. آنچه فعلا می دانیم این است که یک تشخیص واحد ممکن است مسیرهای زیستی متفاوتی را در افراد مختلف پنهان کرده باشد.